令人担忧的新冠状病毒菌株正在出现。 为什么现在?

走向终点 去年以来,位于南非东开普省约1万人的纳尔逊·曼德拉湾(Nelson Mandela Bay)的医生开始看到令人震惊的事情。 19月和19月,该市遭受了Covid-XNUMX例海啸的袭击,医院淹没,并导致数千人死亡。 随着南半球的冬天变成春天,那波浪开始消退。 但是从XNUMX月开始,该市及周边省份的医院又开始充满Covid-XNUMX患者,这是第一次高峰期间的两倍。

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为了弄清新病例急剧增加的情况,这些医院的医生请来了德班夸祖鲁-纳塔尔大学的遗传学家和生物信息学家Tulio de Oliveira协助,他领导着一个全国性的测序实验室网络。 他的团队开始将导致每个人感染的冠状病毒基因组拼凑在一起。 数月以来,这些研究人员一直在定期进行类似的基因组监测工作,以监视在全国各地流传的数十种SARS-CoV-2菌株,以寻找该病毒的刺突蛋白中任何有问题的突变。 大流行八个月后,在他们测序的99多个基因组中,有1,500%的人只发现了一个这样的突变。 De Oliveira正在将这些发现提交给期刊。

然后,在1月XNUMX日,从纳尔逊·曼德拉湾(Nelson Mandela Bay)获得了最初的结果。

在该市16个诊所收集的15个样本中,每个病毒都具有几乎相同的突变群,这与南非以前从未见过的一样。 这些突变中有八个是在刺突蛋白中。 “在我写书的前一天,'南非的穗状花序基因组非常稳定,'” de Oliveira在接受采访时对《连线》杂志说。 “然后我看到了这个新集群,我想,'哇,那已经改变了。'”

他走到楼上,去了 南非对安东尼·福西的推论一位名为Salim Abdool Karim的流行病学家告诉他这个消息。 几天后,他们向世界卫生组织发出警报。 现在进行监视,英国的科学家很快 发现了其中一种突变 在英国东南部蔓延。 几周后,一组类似的遗传变化 来自巴西的旅行者浮出水面。 但是,无论是喷气式飞机销售商在世界范围内播种的单一新菌株。 分析 全球冠状病毒基因组数据库 结果表明,它们实际上是该病毒的三个不同版本-SARS-CoV-2家族树的三个远缘分支,尽管它们出现在三个不同的大陆,但它们独立地获得了一些相同的突变。

这种模式被科学家称为“融合进化”,这表明未来存在麻烦。

所有病毒都会变异。 毕竟,它们只是带有不完善的内部拼写检查器的,由蛋白质包裹的,可自我复制的代码字符串的自治位。 复印足够多,肯定会出错。 实际上,冠状病毒所犯的错误少于大多数。 这是SARS-CoV-2, 高速发展 每年每个基因组位置大约1,100个变化-或每11天大约替换一次。

可以通过以下方法检测到冠状病毒遗传构件转移的可预测速度: 基因组测序,这使科学家能够识别新的菌株和 跟着他们传播 通过人口或消失。 在2020年的大部分时间里,这些随机变化对病毒的行为方式影响不大。 但是最近,三个显着的突变开始单独出现或彼此结合出现。 不管他们在哪里做,这些版本的病毒都倾向于迅速胜过其他传播株。

犹他大学研究冠状病毒的进化病毒学家斯蒂芬·戈尔斯坦(Stephen Golstein)说:“这表明这些突变具有优势。” 从某种意义上说,“每个SARS-CoV-2变种都'希望更易于传播。 因此,事实上有很多人都在这些突变上着陆,这表明这样做确实会有好处。 对于如何与人类受体ACE2更有效地相互作用,这些不同的血统基本上达成了相同的解决方案。”

像任何病毒学家一样,戈德斯坦(Goldstein)犹豫不决地拟人化他的受试者。 病毒没有梦想和欲望。 它们是经过编程的智能微机,可以复制尽可能多的副本。 但是,这样做的一种方法是增加他们入侵新主机的几率。 SARS-CoV-2通过指导来做到这一点 刺突蛋白阵列 使它的外部包裹蛋白质 称为ACE2 它位于某些人类细胞的外部。 尖峰包裹在糖中,糖掩盖了人类免疫系统中的病毒,只是尖端,即受体结合结构域,简称RBD。 这个裸露的部分是闩锁在ACE2上的部分,它改变了受体的形状-就像一把钥匙将弹子重新排列在锁中一样,并允许病毒进入细胞并开始复制。

科学家非常担心的突变都发生在很少的尖峰中。 现在,研究人员正在竞相找出每个人可能如何给SARS-CoV-2提供一些新的技巧。

N501Y是一种在所有三个变体中都发生的突变,它用酪氨酸代替了冠状病毒的501st氨基酸天冬酰胺。 细胞和动物模型研究 这表明该变化使SARS-CoV-2更容易抓住ACE2,这是为什么该变体在这一点上与增加的传播非常有说服力相关的一个假设。 迄今为止最好的证据 从英国出来,它比世界上任何其他国家都在做更多的基因组测序。 那里的科学家估计,英国变种(也称为B.1.1.7)的传染性比其他循环菌株高30%至50%。

在爱尔兰,它在短短几周内就成为该病毒的主要版本,此后已传播到包括美国在内的60多个国家。 截至周二,美国已发现293例英国变种, 根据数据 来自美国疾病控制与预防中心。 该机构估计 它将在三月份在美国占主导地位。

巴西变种(也称为P1)和南非变种(有时称为B.1.351)也具有第二个和第三个突变:K417T和E484K。 目前,科学家对后者了解更多。 它会将带负电荷的氨基酸更改为带正电荷的氨基酸。 在没有此突变的变体中,RBD的这一部分位于带有负电荷的ACE2片段的对面,因此它们彼此排斥。 但是E484K突变会逆转该电荷,从而使它们紧密结合在一起。

周一,明尼苏达州报道了美国的第一例巴西变种,但到目前为止,尚未在美国确认南非变种的病例。

弗雷德·哈钦森癌症研究中心的科学家发现,E484K可能是增强病毒逃避免疫防御能力的最重要的改变。 在实验室实验,他们观察到,恢复的Covid-19患者血液中的抗体对中和具有E10K突变的变体的效力要低484倍。 在另一个研究中,De Oliveira的一些同事测试了在南非第一波中生病的Covid-19患者的血液,他们发现其中90%的患者对新的含E484K变体的免疫力有所降低。 在将近一半的样本中,新变体完全逃脱了先前存在的抗体。 另一项研究 另一个南非同事这次使用活病毒,发现了类似的结果。 (所有人都在 共享为预印本-尚未经过同行评审, 在Covid时代很常见.)

de Oliveira说:“所有证据都开始朝着同一方向发展。” “我们拥有一种被恢复期血浆中和的病毒。” 现在说这在现实世界中意味着什么还为时过早。 真正的再感染 很难确定。 科学家必须对从第一次疾病发作和第二次疾病发作中采集的样本进行测序,然后比较基因特征,以确定每种感染是否由不同的病毒变异引起。 德·奥利维拉(De Oliveira)表示,他的小组目前正在这样做,他们正在发现南非变种似乎真正感染的许多实例。 该数据尚未发布。 直到他们对更多样本进行测序之前,他们无法说出B.1.351是否比以前版本的病毒引起了更多的再感染,这表明畜群免疫力可能要远得多 比以前想象.

巴西的研究人员也 找到证据 新的P1谱系至少进行了一次再感染,但其中的数据甚至很少。 哈佛大学陈河公共卫生学院的传染病流行病学家威廉·汉纳格(William Hanage)说,预计会发生一些再感染。 重要的是是否有 更多 新变种的再感染超出了模型的预期。

戈德斯坦说,这些令人担忧的突变都出现在刺突蛋白的同一区域,这并不是一个巧合。 在冠状病毒基因组的所有位置中,RBD最不稳定。 他说:“这是因为,从历史上看,它一直承受着最大的变革压力。” 有可能 感觉 就像Covid-19大流行一直在发生。 但是从进化的角度来说,只是眨眼之间。

在SARS-CoV-2进入人类之前,它已经在蝙蝠内部传播了数百万年。 当科学家开始仔细研究ACE2的蝙蝠版时,他们发现 惊人的多样性 该蛋白质的编码基因。 他们所看到的是进化军备竞赛的遗传伤痕。 蝙蝠种群与SARS-CoV-2的生存时间足够长,以至于其ACE2受体开始发生变化-形状不断变化,以至于它们变得更难被病毒捕获。 反过来,SARS-CoV-2已经进化为试图适应这些新形状。 最终,这些后代之一看起来像人类的ACE2受体, 可以使跨物种飞跃 (也许 中介主机 在某处)。

有两种主要的进化力推动刺突蛋白的多样化:与ACE2相互作用以及被中和抗体所破坏。 在人口中,一年的时间不足以使新版本的ACE2出现并传递给下一代。 和 ACE2扮演关键角色 在调节血压,伤口愈合和其他基本功能方面,因此任何损害其做这些事情的能力的遗传改变都不会走得很远,即使这使冠状病毒更难以开始感染。

因此,如果ACE2受体的进化无法在短期内挽救我们,那么人体的免疫系统就会离开, 和细胞大军 精心策划,将不想要的访客从其中逐出。 许多病原体会将其蛋白质突变为新的形状,以避免被通常会粘附在其上的抗体识别,从而阻止其进入细胞。 这就是所谓的抗原漂移。 这就是一些科学家认为的驱动巴西和南非变种出现的方式。

在一项研究中 纽约洛克菲勒大学的病毒学家Theodora Hatziioannou最近被用作预印本,尚未进行正式审查,她和她的同事们描述了如何制造一种携带冠状蛋白非变体形式的假冠状病毒。 他们在从已经获得两种FDA授权的Covid-19疫苗之一的人的血液中提取的单个抗体的存在下生长了这种抗体, 辉瑞公司/ BioNTech公司之一 以及 一个来自Moderna。 一些抗体刺激了伪SARS-CoV-2获得E484K突变。 其他人则将其推向K17T或N501Y。

他们在不存在抗体的情况下再次尝试了该实验,并且这三个突变(三变量威胁中的突变)均未进行相同的规避操作。 Hatziioannou说:“这些数据表明,累积在刺突蛋白中的这些突变是抗体逃逸突变。” “一旦添加特异性抗体,就会看到特定的突变。”

她的小组使用了免疫人员捐赠的血液。 但是疫苗 尚未广泛推广 对普通人群施加巨大的进化压力。 因此,显而易见的问题是:病毒在哪里遇到这些抗体?

Hatziioannou等人认为,在吸收病毒的基因组中可以找到线索 长期居住 在免疫功能低下的Covid患者体内直到几周前 流行理论 是那些可能正在接受慢性感染的人可能出现了逃脱突变 单克隆抗体治疗 or 恢复期血浆,因此 增压选择压力 该病毒必须与之抗衡。

戈德斯坦(Goldstein)有一个更简单的解释,这一解释开始在科学界引起更多关注。 病毒版本越趋统一,可能只是由于政府对大流行病的应对措施管理不善所致。 没有调拨足够的资源 or 激发所需的集体行动 不仅要压碎初始曲线,而且还要压碎它。 戈德斯坦说:“秋天,我们在很多地方失去了控制,这使得如此庞大的病毒种群数量迅速膨胀。” 这就创造了更多的突变发生的机会,并且在某些地方为某些特别阴险的人选择了正确的环境。

Hanage上周向记者这样说:“这里和其他地方的策略一直是试图控制不需要非常严格限制的传播水平,但也不允许病毒呈指数级增长并导致医疗保健超负荷。系统。” 但是这种方法的问题在于,它仍然为病毒提供了很多诱变的机会,从而改变了病毒的行为。 如果这些改变使它传播得更快,或者使它在治疗和疫苗方面不占优势,那么这种平衡行为就会瓦解。 他继续说:“从您有能力应对的角度到您没有能力应对的角度,它都会提示您。”

Hannage指出了马瑙斯(Manaus)的最新情况。马瑙斯(Manaus)是巴西亚马逊的一个城市,70月份的毁灭性袭击使多达2%的居民感染了SARS-CoV-XNUMX, 根据分析 本月发表于 科学。 那里的医生和研究人员认为这座城市在一段时间内是安全的,已经达到或接近其免疫力。 但是这个月,马瑙斯公共卫生系统 再次崩溃 在一次新的Covid迷恋中,医院争先恐后地为其病人提供足够的氧气。 汉纳格说:“我还没有任何证据表明P1变体更可能感染或再感染人。” “但是,这种情况发生在以前曾遭受如此大量传播的地方,这一事实令人极为担忧,的确令人担忧。”

科学家们可能永远无法就这些新变体的确切出现地点和条件获得确切答案。 但是德奥利维拉不是很确定那件事。 他说:“我们可以确定的一件事是,如果让病毒传播足够长的时间,它将产生逃逸突变。”

那么,更紧迫的问题是,这种突变将在多大程度上影响我们为疫苗打出大流行疫苗的努力?

作为预印本发布的一系列最新研究在这方面大多是好消息,也有喜忧参半的消息。 实验室测试 由BioNTech的科学家进行的研究表明,他们的疫苗在对抗英国变种B.1.1.7时也应同样有效。

在最近的预印本中,Hatziioannou的小组还仔细研究了南非变种B.1.351。 他们发现,与未加刺突蛋白的基因发生变化的人相比,从采用Pfizer / BioNTech或Moderna注射疫苗的人中获得的抗体对中和带有B.1.351中发现的突变的假病毒的效力要低三倍。 但是,由于这些疫苗具有很高的起始功效(超过90%),因此仍有很大的回旋余地。

星期一,美国国家卫生研究院的Moderna科学家及其合作伙伴 发布了尚未经过同行评审的结果 他们自己的实验室实验是使用接受了公司疫苗的人的血液进行的。 他们发现,尽管来自免疫人群的抗体可以很好地抵御英国变异,但南非变异引起了一些问题。 针对该毒株,Moderna疫苗诱导的抗体的中和能力降低了六倍,尽管它们仍能以有效的水平发挥作用。

在一份声明中,Moderna首席执行官StéphaneBancel表示,他有信心该公司的疫苗仍应能保护新发现的变种,但“随着病毒的发展,必须积极主动。” 为此,Moderna的科学家正在重新设计公司的mRNA序列,以更接近地模拟最重要的突变,并计划在今年晚些时候进行临床试验,以对其进行额外测试。

“我们还不应该惊慌,但我们应该小心。 这是一个警告。” Hatziioannou说。 “如果病毒继续在其刺突蛋白中积累突变,我们将面临疫苗效力进一步降低的风险。”

疫苗针对的是整个刺突蛋白,而且已经证明它们可以产生许多不同的抗体,并结合到其不同部分。 因此,输掉那些阻碍RBD的事情还没有结束。 有很多内置的冗余。 但这为其余的免疫系统留下了更多的工作。 这就像在您未打开前门后试图踢出一个家庭入侵者一样。 它使病毒稍微冒起。 戈德斯坦说:“最重要的抗体靶点恰好是刺突蛋白的可变部分。” “这就是为什么我们被迫与病毒进行这场进化之战。”

这些新变体显示出更好的传播和回避天然免疫防御和治疗能力的迹象 像单克隆抗体和恢复期血清,人们正在努力在最短的时间内为尽可能多的人接种疫苗。 至少在美国, 最后一英里的挑战 变得超冷 两次注射疫苗 进入人们的怀抱 证明如此成问题 拜登政府已提议创建100个新 大规模疫苗接种地点 全国各地。

那很好。 但是像汉纳格(Hanage)这样的科学家仍然担心,如果政府和社会做不到足够快的速度来减慢感染速度,几乎可以肯定会出现更多危险的突变。 他在上周的新闻发布会上说:“事实已经发生了XNUMX次,这意味着我们可以预期它会继续发生。”

如果您问de Oliveira,他会告诉您这已经在发生,而且比任何人都快得多。 他说:“我坚信,目前全世界出现了数十种甚至数百种具有相似突变的变体。” 他认为,南非和英国首先选择它们的唯一原因是因为它们的政府投资了全面的监视网络。 这就是为什么他认为各国需要停止无用的旅行禁令,并开始加大检测,排序,接触者追踪和疫苗接种工作的力度。 接种足够多的人来遏制冠状病毒的进化可能需要数年时间。 到那时为止的购买时间意味着 做迄今已证明有效的一切 限制寻找新宿主的机会和变异的新机会:社交距离,戴口罩,避开人群和增加通风。 de Oliveira说:“重要的是要意识到,如果我们要避免将来出现新的变体,就必须将变速箱驱动力几乎降至零。”


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梅根·莫尔蒂尼(Megan Molteni)